DOI: 10.1126/science.1104343

, 384 (2005);

307

 

Science

Bradford B. Lowell and Gerald I. Shulman

Mitochondrial Dysfunction and Type 2 Diabetes

 

This copy is for your personal, non-commercial use only.

 

clicking here.

colleagues, clients, or customers by 

, you can order high-quality copies for your

If you wish to distribute this article to others

 

 

here.

following the guidelines 

 can be obtained by

Permission to republish or repurpose articles or portions of articles

 

 

):

 

November 20, 2012

 

www.sciencemag.org (this information is current as of

The following resources related to this article are available online at

 

http://www.sciencemag.org/content/307/5708/384.full.html

version of this article at: 

including high-resolution figures, can be found in the online

Updated information and services, 

 

http://www.sciencemag.org/content/307/5708/384.full.html#ref-list-1

, 33 of which can be accessed free:

cites 57 articles

This article 

388 article(s) on the ISI Web of Science

cited by 

This article has been 

 

http://www.sciencemag.org/content/307/5708/384.full.html#related-urls

100 articles hosted by HighWire Press; see:

cited by 

This article has been 

 

http://www.sciencemag.org/cgi/collection/medicine

Medicine, Diseases

subject collections:

This article appears in the following 

registered trademark of AAAS. 

 is a

Science

2005 by the American Association for the Advancement of Science; all rights reserved. The title 

Copyright

American Association for the Advancement of Science, 1200 New York Avenue NW, Washington, DC 20005. 

(print ISSN 0036-8075; online ISSN 1095-9203) is published weekly, except the last week in December, by the

Science 

 on November 20, 2012

www.sciencemag.org

Downloaded from 

46. C. Wrede, L. M. Dickson, M. K. Lingohr, I. Briaud, C. J.

Rhodes, J. Mol. Endocrinol. 30, 271 (2003).

47. M. W. Greene, N. Morrice, R. S. Garofalo, R. A. Roth,

Biochem. J. 378, 105 (2004).

48. S. Willaime-Morawek, K. Brami-Cherrier, J. Mariani,

J. Caboche, B. Brugg, Neuroscience 119, 387 (2003).

49. V. Poitout, R. P. Robertson, Endocrinology 143, 339

(2002).

50. T. Mandrup-Poulsen, Diabetes 50 (suppl. 1), S58 (2001).
51. K. Maedler et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101,

8138 (2004).

52. L. Rui, M. Yuan, D. Frantz, S. Shoelson, M. F. White,

J. Biol. Chem. 277, 42394 (2002).

53. K. Ueki, T. Kondo, C. R. Kahn, Mol. Cell. Biol. 24, 5434

(2004).

54. Z. Gao et al., J. Biol. Chem. 277, 48115 (2002).

55. A. Takano et al., Mol. Cell. Biol. 21, 5050 (2001).
56. I thank S. Bonner-Weir, P. Butler, J. Leahy, and M. White

for valuable discussions over the years. Supported by
a NIH grant DK-55267. The author is on the b-cell
Advisory Board of the Partnership formed by Amylin
Pharmaceuticals and Eli Lilly.

10.1126/science.1104345

V I E W P O I N T

Mitochondrial Dysfunction and Type 2 Diabetes

Bradford B. Lowell

1

and Gerald I. Shulman

2

Maintenance of normal blood glucose levels depends on a complex interplay be-
tween the insulin responsiveness of skeletal muscle and liver and glucose-stimulated
insulin secretion by pancreatic b cells. Defects in the former are responsible for insulin
resistance, and defects in the latter are responsible for progression to hyperglycemia.
Emerging evidence supports the potentially unifying hypothesis that both of these
prominent features of type 2 diabetes are caused by mitochondrial dysfunction.

Type 2 diabetes is the most common meta-
bolic disease in the world. In the United States,
it is the leading cause of blindness, end-stage
renal disease, and nontraumatic loss of limb,
with associated health care costs estimated to
exceed $130 billion per year (1). Of even
greater concern, type 2 diabetes is rapidly
becoming a global pandemic and is projected
to afflict more than 300 million individuals
worldwide by the year 2025, with most of
the increase occurring in India and Asia (2).
Although the primary cause of this disease is
unknown, it is clear that insulin resistance
plays an early role in its pathogenesis and
that defects in insulin secretion by pancreatic
b

cells are instrumental in the progression to

hyperglycemia. Here, we explore the poten-
tially unifying hypothesis that these two prom-
inent features of type 2 diabetes are both
attributable to defects in mitochondria, the or-
ganelles that provide energy to the cell.

Role of Intracellular Fatty Acid
Metabolites in Insulin Resistance

Several lines of evidence indicate that in-
sulin resistance is an early feature of type 2
diabetes. First, virtually all patients with type
2 diabetes are insulin-resistant, and prospec-
tive studies have shown that this insulin-
resistant state develops 1 to 2 decades before
the onset of the disease (3–5). Second, in-
sulin resistance in the offspring of parents
with type 2 diabetes is the best predictor for
later development of the disease (6). Lastly,
perturbations that reduce insulin resistance
prevent the development of diabetes (7).

Skeletal muscle and liver are the two key

insulin-responsive organs responsible for main-
taining normal glucose homeostasis, and their
transition to an insulin-resistant state accounts
for most of the alterations in glucose metab-
olism seen in patients with type 2 diabetes.
Before considering whether mitochondrial dys-
function contributes to the development of insu-
lin resistance in these organs, it is first important
to understand the cellular mechanisms respon-
sible for insulin resistance. As discussed by
Lazar (8), there is growing evidence that cir-
culating cytokines secreted by fat tissue can
modulate the insulin responsiveness of liver
and muscle. However, fatty acids (9) and/or
intracellular fatty acid metabolites such as
fatty acyl coenzyme As (fatty acyl CoAs)
(10, 11), diacylglycerol (10, 11), or ceramides
(12) are also thought to play a critical role.

Over 40 years ago, Randle et al. demon-

strated that fatty acids caused insulin resist-
ance in an in vitro rat muscle preparation,
and they hypothesized that this occurred by a
substrate competition mechanism (13). Ac-
cording to his model, increased oxidation of
muscle fatty acids would produce increased
levels of intracellular acetyl CoA and citrate,
which in turn would inhibit, respectively,
two enzymes involved in glucose utilization,
pyruvate dehydrogenase and phosphofructo-
kinase. Inhibition of the glycolytic pathway
at these steps would increase intracellular
glucose and glucose-6-phosphate concentra-
tions, ultimately resulting in reduced insulin-
stimulated glucose uptake.

More recent studies using

13

C and

31

P

magnetic resonance spectroscopy (MRS) have
shown that this mechanism for fatty acid–
induced insulin resistance is untenable in hu-
man skeletal muscle (14); rather, fatty acids
appear to cause insulin resistance by directly
inhibiting insulin-stimulated glucose trans-
port activity (15). This inhibition is likely be-
cause of the accumulation of intracellular

fatty acyl CoAs and diacylglycerol, which then
activate critical signal transduction pathways
that ultimately lead to suppression of insulin
signaling (Fig. 1). One might therefore pre-
dict that any metabolic perturbation that pro-
motes the accumulation of fatty acids in liver
and/or muscle and/or any defect in the ability
of these organs to metabolize fatty acids might
result in insulin resistance (10). Indeed, de-
fects in adipocyte metabolism, which occur
in conditions such as severe lipodystrophy
(16), can result in the former, and it has be-
come increasingly evident that defects in mito-
chondrial fatty acid oxidation can result in the
latter and may be responsible for the more
common forms of insulin resistance.

Mitochondrial Dysfunction,
Intracellular Fatty Acids, and
Insulin Resistance

It is well established that mitochondrial func-
tion is required for normal glucose-stimulated
insulin secretion from pancreatic b cells. In
addition, maternally inherited defects in mito-
chondrial DNA that disrupt mitochondrial func-
tion are known to cause an insulin-deficient
form of diabetes resembling type 1 diabetes
(17). However, recent MRS studies of humans
suggest that more subtle defects in mitochondrial
function might also play a role in the pathogen-
esis of insulin resistance and type 2 diabetes.
Petersen et al. found that in comparison with
matched young controls, healthy lean elderly
subjects had severe insulin resistance in muscle,
as well as significantly higher levels of triglyc-
erides in both muscle and liver (18). These
changes were accompanied by decreases in
both mitochondrial oxidative activity and mito-
chondrial adenosine triphosphate (ATP) syn-
thesis. These data support the hypothesis that
insulin resistance in humans arises from defects
in mitochondrial fatty acid oxidation, which in
turn lead to increases in intracellular fatty acid
metabolites (fatty acyl CoA and diacylglyerol)
that disrupt insulin signaling (Fig. 1).

Alterations in mitochondrial DNA (MtDNA)

have been correlated with human aging in
several previous studies, and a recent study of
genetically manipulated mice provided evi-
dence that such alterations may play a causal
role in aging (19). Whether the mitochondrial

1

Department of Medicine, Beth Israel Deaconess Med-

ical Center, 99 Brookline Avenue, Harvard Medical
School, Boston, MA 02215, USA. E-mail: blowell@
bidmc.harvard.edu

2

Howard Hughes Medical Institute,

Department of Internal Medicine and Department
of Cellular and Molecular Physiology, Yale University
School of Medicine, 300 Cedar Street, New Haven,
CT 06536, USA. E-mail: gerald.shulman@yale.edu

T

Y P E

2 D

I A B E T E S

T

Y P E

2 D

I A B E T E S

21 JANUARY 2005

VOL 307

SCIENCE

www.sciencemag.org

384

S

PECIAL

S

EC

TI

ON

 on November 20, 2012

www.sciencemag.org

Downloaded from 

dysfunction detected in the elderly subjects
studied by Petersen et al. (18) is related to age-
associated accumulation of MtDNA mutations
is not yet clear.

Other studies using the MRS technique have

revealed similar decreases in mitochondrial
activity and increases in intramyocellular fat
content in young insulin-resistant offspring of
parents with type 2 diabetes, a group that has a
strong tendency to develop diabetes later in life
(20). In addition, in comparison with insulin-
sensitive controls, the insulin-resistant subjects
were found to have a lower ratio of type 1 to
type 2 muscle fibers. Type 1 fibers are mostly
oxidative and contain more mitochondria than
type 2 muscle fibers, which are more glyco-
lytic. Conceivably, these individuals may have
fewer muscle mitochondria, possibly because
of decreased expression of nuclear-encoded
genes that regulate mitochondrial biogenesis,
such as peroxisome proliferator-activated recep-
torg coactivator 1a [PGC-1a (21) and PGC-
1b (22)]. Microarray studies support this idea:
PGC-1a–responsive genes are down-regulated
in obese Caucasians with im-
paired glucose tolerance and
type 2 diabetes (23), and PGC-
1a and PGC-1b are themselves
down-regulated in both obese
diabetic and overweight nondia-
betic Mexican-Americans (24).

Alternatively, the reduc-

tion in mitochondrial oxidative-
phosphorylation activity in
insulin-resistant individuals could
be due not to mitochondrial loss
but rather to a defect in mito-
chondrial function. This hypoth-
esis is supported by muscle
biopsy studies. In one study,
the activity of mitochondrial
oxidative enzymes was found
to be lower in type 2 diabetic
subjects (25), and in another,
the activity of mitochondrial
rotenone-sensitive nicotinamide
adenine dinucleotide oxidoreduc-
tase [NADH:O(2)] was found
to be lower (26). However, in
contrast to the MRS studies,
these studies were performed
with isolated mitochondria ob-
tained from diabetic subjects
who were also obese. Because
obese individuals have also been
shown to have smaller mitochon-
dria with reduced bioenergetic
capacity compared with lean
controls (26), the mitochondrial
abnormalities in these subjects
might be related to obesity
rather than to insulin resistance.
The role of the obese state in
the down-regulated expression
of the PGC-1a and PGC-1b

genes discussed above (23, 24) is an important
question that remains to be answered.

Mitochondrial Dysfunction and Insulin
Secretion by Pancreatic b Cells

Many obese individuals with marked insulin
resistance do not develop frank diabetes. In
these individuals, the pancreatic b cells adapt
to meet the body’s markedly increased de-
mand for insulin. This adaptation involves
expansion of b cell mass, as well as main-
tenance of normal responsiveness of b cells
to glucose. Conversely, in obese individuals
destined to develop type 2 diabetes, b cells do
not secrete enough insulin to compensate for
the increased demand. This b cell failure is
likely caused by inadequate expansion of the
b

cell mass and/or failure of the existing b

cell mass to respond to glucose (27).

b

cell mass is governed by several factors,

including b cell size, the rate of b cell replica-
tion and/or differentiation, and the rate of b cell
apoptotic cell death. Although difficult to
quantify, b cell mass appears to be decreased

in individuals with type 2 diabetes relative to
matched individuals with similar degrees of
insulin resistance (28, 29). Although the cause
of this relative decrease in b cell mass is un-
known, increased rates of apoptosis may play
an important role (27, 28, 30). The signals to
and from mitochondria that regulate apoptosis
in b cells and the effect of the prediabetic
milieu on these signals are incompletely
understood (31, 32) but are likely to be a
fertile area of future investigation.

Numerous studies have documented that,

in individuals with type 2 diabetes, b cells
do not sense glucose properly and therefore
do not release appropriate amounts of insulin
(33). Glucose sensing requires oxidative mito-
chondrial metabolism, leading to the gen-
eration of ATP (34). This increases the ratio
of ATP to adenosine diphosphate (ADP) in
the b cell, which then initiates the follow-
ing chain of events: inhibition of the cell’s
ATP/ADP-regulated potassium channel (K

ATP

),

plasma membrane depolarization, opening
of a voltage-gated calcium channel, calcium

Fig. 1. Potential mechanism by which mitochondrial dysfunction induces insulin resistance in skeletal muscle. In the
depicted model, a decrease in mitochondrial fatty acid oxidation, caused by mitochondrial dysfunction and/or
reduced mitochondrial content, produces increased levels of intracellular fatty acyl CoA and diacylglycerol. These
molecules activate novel protein kinase C, which in turn activates a serine kinase cascade [possibly involving inhibitor
of nuclear factor kB kinase (IKK) and c-Jun N-terminal kinase–1], leading to increased serine phosphorylation (pS) of
insulin receptor substrate–1 (IRS-1). Increased serine phosphorylation of IRS-1 on critical sites (e.g., IRS-1 Ser

307

)

blocks IRS-1 tyrosine (Y) phosphorylation by the insulin receptor, which in turn inhibits the activity of phosphatidyl
inositol 3-kinase (PI 3-kinase). This inhibition results in suppression of insulin-stimulated glucose transport, the
process by which glucose is removed from the blood. PIP3 indicates phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate; PTB,
phosphotyrosine binding domain; PH, pleckstrin homology domain; SH2, src homology domain.

T

Y P E

2 D

I A B E T E S

T

Y P E

2 D

I A B E T E S

www.sciencemag.org

SCIENCE

VOL 307

21 JANUARY 2005

385

S

PE
CI
A

L

S

EC
TI
ON

 on November 20, 2012

www.sciencemag.org

Downloaded from 

influx, and secretion of insulin (Fig. 2). Al-
though insulin secretion is also modulated
by a number of stimuli that operate outside
this pathway, it is clear that oxidative mito-
chondrial metabolism is central to glucose-
stimulated insulin secretion (34).

The critical role of mitochondria is evident

from the rare hereditary disorders in which dia-
betes with b cell dysfunction have been traced
to specific mutations in the mitochondrial ge-
nome (34, 35). Given the central role of mito-
chondria in glucose sensing, it is possible that

decreased mitochondrial function in b cells,
analogous to that observed in skeletal muscle
(described above), might predispose individ-
uals to develop b cell dysfunction and type 2
diabetes. However, because of the difficulties in
obtaining b cell samples for analyses, this

Superoxide 

Insulin resistance

β-cell dysfunction

Type 2 Diabetes

UCP2 activity

Obesity

Hyperglycemia

Lipids

UCP2 Protein

B

Fig. 2. Potential mechanism by which UCP2-mediated mitochondrial dysfunction disrupts insulin secretion from pancreatic b
cells. (A) UCP2, superoxide, and glucose-stimulated insulin secretion. Insulin secretion is coupled to glucose metabolism by the
subsequent increase in the ATP/ADP ratio arising from glucose oxidation, which closes K

ATP

channels. This depolarizes the

plasma membrane, opening voltage-gated Ca

2

þ

channels with the influx of Ca

2

þ

stimulating secretion of insulin. UCP2

decreases glucose-stimulated insulin secretion by increasing proton leak across the mitochondrial inner membrane, diverting
energy stored within electrochemical potential gradient away from ATP synthase, thereby decreasing the yield of ATP from
glucose. Superoxide generated by the electron transport chain stimulates proton leak activity of UCP2 protein, thereby
decreasing glucose-stimulated insulin secretion. [Figure adapted with permission from (58). Copyright 2001, Massachusetts
Medical Society. All rights reserved.] (B) The effects of obesity, hyperglycemia, and lipids on UCP2. In the obese state,
hyperglycemia, and high lipid levels each induce expression of UCP2 protein in pancreatic b cells. These stimuli also increase
production of superoxide by the electron transport chain. As a result, UCP2 is activated, leading to a marked increase in UCP2-
mediated proton leak. This proton leak impairs glucose-stimulated insulin secretion, resulting in b cell dysfunction. b cell
dysfunction and insulin resistance in muscle, liver, and fat are characteristic features of type 2 diabetes.

T

Y P E

2 D

I A B E T E S

T

Y P E

2 D

I A B E T E S

21 JANUARY 2005

VOL 307

SCIENCE

www.sciencemag.org

386

S

PECIAL

S

EC

TI

ON

 on November 20, 2012

www.sciencemag.org

Downloaded from 

interesting hypothesis has not yet been direct-
ly tested.

b

cell dysfunction in type 2 diabetes is

thought to be secondary to increased exposure
of b cells to glucose (glucotoxicity) and/or lipids
(lipotoxicity), frequently associated with the
obese, insulin-resistant state (36–38). A num-
ber of hypotheses have been proposed to ex-
plain how these conditions induce b cell
dysfunction (36–38). One of these hypothe-
ses, discussed below, focuses on changes in the
expression and function of a mitochondrial inner
membrane protein called uncoupling protein–2
(UCP2) (39–42). To understand the role of
UCP2, it is first necessary to review relevant as-
pects of mitochondrial oxidative metabolism.

Oxidative metabolism of glucose involves

the transfer of energy stored within the carbon
bonds of glucose to the third phosphate bond
of ATP (Fig. 2A). This complex reaction begins
as electrons within the carbon bonds are trans-
ferred to the dinucleotide electron carriers, NADH
and flavin adenine dinucleotide (FADH

2

).

These in turn donate electrons to the mitochon-
drial electron transport chain, a multiprotein
unit grouped into four complexes (I to IV), all
located within the mitochondrial inner mem-
brane. Ultimately, the electrons are funneled to
their final destination, reduction of oxygen to
water. Complexes I, III, and IV are reduction- and
oxidation-driven proton pumps that use energy
carried by the electrons to pump protons out of
the matrix, creating a proton electrochemical po-
tential gradient across the mitochondrial inner
membrane (Fig. 2A). These protons then reenter
the mitochondrial matrix via ATP synthase with
the use of energy stored within the electro-
chemical gradient to drive synthesis of ATP
from ADP. UCP2 is an integral membrane
protein that, when activated, leaks protons
across the inner membrane (43), hence uncou-
pling glucose oxidative metabolism from ATP
production. Because it decreases the amount
of ATP generated from glucose, UCP2 is pre-
dicted to negatively regulate glucose-stimulated
insulin secretion. Experimental evidence has
shown that this is indeed the case. Forced over-
expression of UCP2 in b cells in cell culture
decreases glucose-stimulated insulin secretion
(40), whereas targeted inactivation of the UCP2
gene in mice has the opposite effect (39). Im-
portantly, heterozygosity for a null UCP2 allele
produces an effect that is intermediate between
those observed in wild-type and homozygous
mice, indicating that relatively small changes
in UCP2 expression have meaningful effects
on glucose-stimulated insulin secretion (39).
Thus, UCP2 exerts substantial negative con-
trol over glucose-stimulated insulin secretion.

Does increased expression of UCP2 have

a causal role in b cell dysfunction in type 2
diabetes? This idea is supported by the finding
that UCP2 expression is stimulated, in vitro and
in vivo, by hyperglycemia (glucotoxicity) and
lipid fuels (lipotoxicity), and in animal mod-

els with type 2 diabetes (39, 41, 42, 44–47).
Moreover, genetic deficiency of UCP2 has
been found to greatly improve b cell func-
tion in rodent models of obesity/diabetes
(38, 40). Similarly, genetic deficiency of UCP2
prevents b cell dysfunction in in vitro models
of glucotoxicity and lipotoxicity (42, 48, 49).
Together, these data from experimental mod-
els suggest that UCP2 plays an important
pathogenic role. A similar role seems likely
in human type 2 diabetes, because UCP2 is
expressed in human b cells and its expres-
sion is increased by hyperglycemia (50). Ad-
ditionally, a polymorphism in the promoter
of the human UCP2 gene that appears to
increase UCP2 expression has been linked to
reduced insulin secretion and higher frequency
and/or earlier onset of type 2 diabetes (51–53).

It was recently discovered that superoxide, a

byproduct of electron transport chain activity,
stimulates the proton leak activity of UCP2
when added exogenously to isolated mito-
chondria (54) or when generated in situ within
intact b cells (42) (Fig. 2A). The mechanism by
which superoxide activates UCP2 is unknown but
may involve the generation of free radical in-
termediates (55). Stimulation of UCP2 activity
by superoxide is relevant to the development of
b

cell dysfunction, because superoxide produc-

tion is increased in b cells of rodents with type
2 diabetes (42, 56) and in cultured b cells
exposed to hyperglycemia and elevated levels of
lipids (42, 56). This increase in superoxide,
coupled with the increase in UCP2 protein,
results in a large stimulation of proton leak,
ultimately leading to b cell dysfunction (Fig.
2B). Indeed, removal of endogenous superoxide
in b cells that are unresponsive to glucose, either
because of in vitro exposure to hyperglycemia or
because of the in vivo obese or diabetic state,
acutely inhibits UCP2 activity and restores
glucose-stimulated insulin secretion (42). Thus,
the superoxide-UCP2 proton leak pathway is an
important contributor to b cell dysfunction and
may play an important role in the pathogenesis
of type 2 diabetes (Fig. 2B). These findings
raise the possibility that UCP2 inhibitors could
be used to prevent or treat type 2 diabetes.

Conclusions

A series of diverse experiments support the pro-
posal that mitochondrial defects play a critical
role in two prominent features of type 2 dia-
betes: insulin resistance and pancreatic b cell
dysfunction. Several important questions remain
to be answered: (i) Is the reduction in mitochon-
drial function in vivo due to mitochondrial loss,
functional defects in the mitochondria, or both?
(ii) Is the down-regulation of PGC-1a/PGC-1b
responsive genes a primary or secondary event
in the pathogenesis of type 2 diabetes? If it is a
primary event, what are the upstream genes
responsible for their altered expression? (iii) Does
UCP-2 play an important role in b cell dysfunc-
tion in patients with type 2 diabetes? Answers to

these questions may provide new pharmaco-
logic targets for the prevention and treatment of
the world’s most common metabolic disease.

References and Notes

1. American Diabetes Association, Diabetes Care 26, 917

(2003).

2. P. Zimmet, K. G. Alberti, J. Shaw, Nature 414, 782 (2001).
3. S. Lillioja et al., N. Engl. J. Med. 318, 1217 (1988).
4. S. Lillioja et al., N. Engl. J. Med. 329, 1988 (1993).
5. R. A. DeFronzo, R. C. Bonadonna, E. Ferrannini, Diabetes

Care 15, 318 (1992).

6. J. H. Warram, B. C. Martin, A. S. Krolewski, J. S. Soeldner,

C. R. Kahn, Ann. Intern. Med. 113, 909 (1990).

7. S. P. Azen et al., Controlled Clin. Trials 19, 217 (1998).
8. M. A. Lazar, Science 307, 373 (2005).
9. G. Boden, G. I. Shulman, Eur. J. Clin. Invest. 32 (suppl. 3),

14 (2002).

10. G. I. Shulman, J. Clin. Invest. 106, 171 (2000).
11. C. Yu et al., J. Biol. Chem. 277, 50230 (2002).
12. E. W. Kraegen, G. J. Cooney, J. M. Ye, A. L. Thompson, S. M.

Furler, Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 109, S189 (2001).

13. P. J. Randle, P. B. Garland, C. N. Hales, E. A. Newsholme,

Lancet i, 785 (1963).

14. M. Roden et al., J. Clin. Invest. 97, 2859 (1996).
15. A. Dresner et al., J. Clin. Invest. 103, 253 (1999).
16. K. F. Petersen et al., J. Clin. Invest. 109, 1345 (2002).
17. R. Luft, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91, 8731 (1994).
18. K. F. Petersen et al., Science 300, 1140 (2003).
19. E. Dufour, N. G. Larsson, Biochim. Biophys. Acta 1658,

122 (2004).

20. K. F. Petersen, S. Dufour, D. Befroy, R. Garcia, G. I.

Shulman, N. Engl. J. Med. 350, 664 (2004).

21. Z. Wu et al., Cell 98, 115 (1999).
22. J. St-Pierre et al., J. Biol. Chem. 278, 26597 (2003).
23. V. K. Mootha et al., Nature Genet. 34, 267 (2003).
24. M. E. Patti et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100, 8466

(2003).

25. K. Vondra et al., Diabetologia 13, 527 (1977).
26. D. E. Kelley, J. He, E. V. Menshikova, V. B. Ritov, Diabetes

51, 2944 (2002).

27. C. J. Rhodes, Science 307, 380 (2005).
28. A. E. Butler et al., Diabetes 52, 102 (2003).
29. S. Deng et al., Diabetes 53, 624 (2004).
30. A. Pick et al., Diabetes 47, 358 (1998).
31. L. M. Dickson, C. J. Rhodes, Am. J. Physiol. Endocrinol.

Metab. 287, E192 (2004).

32. H. Hui, F. Dotta, U. Di Mario, R. Perfetti, J. Cell. Physiol.

200, 177 (2004).

33. J. E. Gerich, Mayo Clin. Proc. 78, 447 (2003).
34. P. Maechler, C. B. Wollheim, Nature 414, 807 (2001).
35. J. A. Maassen et al., Diabetes 53 (suppl. 1), S103 (2004).
36. R. H. Unger, Diabetes 44, 863 (1995).
37. V. Poitout, R. P. Robertson, Endocrinology 143, 339 (2002).
38. M. Prentki, E. Joly, W. El-Assaad, R. Roduit, Diabetes

51 (suppl. 3), S405 (2002).

39. C. Y. Zhang et al., Cell 105, 745 (2001).
40. C. B. Chan et al., Diabetes 50, 1302 (2001).
41. J. W. Joseph et al., Diabetes 51, 3211 (2002).
42. S. Krauss et al., J. Clin. Invest. 112, 1831 (2003).
43. S. Krauss, C. Y. Zhang, B. B. Lowell, Proc. Natl. Acad.

Sci. U.S.A. 99, 118 (2002).

44. M. S. Winzell et al., Diabetes 52, 2057 (2003).
45. D. R. Laybutt et al., J. Biol. Chem. 277, 10912 (2002).
46. V. Poitout, Endocrinology 145, 3563 (2004).
47. S. Kashyap et al., Diabetes 52, 2461 (2003).
48. T. Yamashita et al., Endocrinology 145, 3566 (2004).
49. J. W. Joseph et al., J. Biol. Chem. 279, 51049 (2004).
50. J. E. Brown, S. Thomas, J. E. Digby, S. J. Dunmore, FEBS

Lett. 513, 189 (2002).

51. F. Krempler et al., Diabetes 51, 3331 (2002).
52. G. Sesti et al., Diabetes 52, 1280 (2003).
53. M. Sasahara et al., Diabetes 53, 482 (2004).
54. K. S. Echtay, M. P. Murphy, R. A. Smith, D. A. Talbot,

M. D. Brand, J. Biol. Chem. 277, 47129 (2002).

55. M. P. Murphy et al., J. Biol. Chem. 278, 48534 (2003).
56. V. P. Bindokas et al., J. Biol. Chem. 278, 9796 (2003).
57. V. Koshkin, X. Wang, P. E. Scherer, C. B. Chan, M. B.

Wheeler, J. Biol. Chem. 278, 19709 (2003).

58. D. Langin, N. Engl. J. Med. 345, 1772 (2001).
59. Funded by grants from the U.S. Public Health Service

(G.I.S. and B.B.L.) and by the American Diabetes As-
sociation (G.I.S.).

10.1126/science.1104343

T

Y P E

2 D

I A B E T E S

T

Y P E

2 D

I A B E T E S

www.sciencemag.org

SCIENCE

VOL 307

21 JANUARY 2005

387

S

PE
CI
A

L

S

EC
TI
ON

 on November 20, 2012

www.sciencemag.org

Downloaded from